El
sarcoma de Kaposi asociado a herpesvirus (KSHV), es el agente infeccioso causante del sarcoma de Kaposi (KS), codifica un receptor acoplado a
la proteína G (vGPCR) implicado en la iniciación de KS. Aquí
demostramos que sarcomagenia de Kaposi consiste en la estimulación de
tuberina (TSC2) fosforilación por vGPCR , la promoción de la
activación de mTOR , a través de ambos mecanismos directos y paracrina.
La
inhibición farmacológica de mTOR con rapamicina impidió vGPCR
sarcomagenia, mientras que la sobre-activación de esta vía era
suficiente para hacer que las células endoteliales oncogénico. Por otra parte, los ratones haploinsufficient para TSC2 tienen predisposición a sarcomas vasculares muy similares a KS. Colectivamente
, estos resultados implican mTOR en KS iniciación y sugieren que el
potencial sarcomagenic de KSHV puede ser una consecuencia directa de la
profunda sensibilidad de las células endoteliales a vGPCR desregulación
de la vía TSC2/mTOR .
Importancia :Sarcoma
de Kaposi, un tumor multifocal que afecta a la piel , la mucosa oral,
los ganglios linfáticos, y los órganos viscerales, sigue siendo el
cáncer más común en los individuos infectados por el VIH . En
efecto, debido a la explosiva propagación del SIDA en algunas partes
del mundo en desarrollo con alta seroprevalencia para KSHV, KS ha
alcanzado proporciones epidémicas. Del
mismo modo, incluso con una disminución dramática en la incidencia con
la introducción del TARGA, KS sigue siendo una causa importante de
morbilidad en los pacientes con SIDA en el mundo desarrollado. A pesar de los esfuerzos en curso, un tratamiento óptimo para este tumor es en la actualidad disponibles.
Esfuerzos emergentes se centran ahora en la definición de objetivos moleculares para el tratamiento de esta enfermedad. De interés, la expresión endotelial específica de un gen KSHV codificada, vGPCR, es suficiente para inducir sarcomas de Kaposi -como en ratones, que implican a este oncogén viral en el desarrollo KS. Aquí se demuestra que la activación de la vía de Akt TSC / mTOR es necesaria y suficiente para vGPCR oncogénesis. Estos resultados implican la ruta de señalización mTOR en sarcomagenia de Kaposi y proporcionan evidencia experimental que demuestra que los fármacos dirigidos a mTOR pueden representar un mecanismo basado en la terapia eficaz para el tratamiento de pacientes con sarcoma de Kaposi.
Esfuerzos emergentes se centran ahora en la definición de objetivos moleculares para el tratamiento de esta enfermedad. De interés, la expresión endotelial específica de un gen KSHV codificada, vGPCR, es suficiente para inducir sarcomas de Kaposi -como en ratones, que implican a este oncogén viral en el desarrollo KS. Aquí se demuestra que la activación de la vía de Akt TSC / mTOR es necesaria y suficiente para vGPCR oncogénesis. Estos resultados implican la ruta de señalización mTOR en sarcomagenia de Kaposi y proporcionan evidencia experimental que demuestra que los fármacos dirigidos a mTOR pueden representar un mecanismo basado en la terapia eficaz para el tratamiento de pacientes con sarcoma de Kaposi.
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